(中国医学论坛报 2021-06-05）

美国临床肿瘤学会（ASCO）年会作为全球肿瘤领域最重磅学术会议之一，每年都将汇聚呈现全球范围内最具突破性的研究进展。2021ASCO大会上，一项由中国学者开展的、聚焦中药来源创新药物、针对中国肝细胞癌患者的临床研究向全球公布了最新数据，引发学界热切关注。

该项多中心、随机、双盲、双模拟 III 期临床研究由我国著名肿瘤专家孙燕院士和秦叔逵教授牵头领导，在全国 28 家研究中心开展，旨在评估我国原创抗肿瘤新药阿可拉定对比华蟾素一线治疗晚期肝细胞癌患者的有效性与安全性。秦叔逵教授以口头演讲公布了研究的最新数据：相较于对照组，阿可拉定在富集人群中的总生存期（OS）为13.5个月 vs 6.8个月，降低死亡风险 57%（HR=0.43, P=0.0092），安全性良好。

该研究以比较出色的临床研究数据荣登国际顶级学术舞台，体现了中国原创抗肿瘤新药实力的提升，是值得学术界关注的重大喜事。值此特殊时刻，本报特邀研究牵头人孙燕院士和秦叔逵教授，解读阿可拉定临床研究方案设计和数据优势，讲述对中药创新研发的感悟和期待，展望阿可拉定在晚期肝癌治疗的潜力。

Q1: 作为临床肿瘤及学术界前辈，ASCO摘要的第一作者，请您就创新药阿可拉定III期临床研究荣登 ASCO，谈谈您的个人感受。

孙燕院士：阿可拉定（Icaritin），通用名称为淫羊藿素，是经酶转化得到的新的有效单体。这是一个中药来源的First in Class的I类原创新药。现在我们完成了阿可拉定对比中药治疗乙肝导致的原发性肝细胞癌的III期临床研究，并获得了阳性结果，值得庆贺。本次ASCO会议上秦叔逵教授口头演讲公布了研究的最新数据，中药创新和抗肿瘤研究引发了较多关注。

阿可拉定及淫羊藿具有调控细胞免疫功能的作用。阿可拉定主要作用于蛋白复合体 MyD88/IKK-α以及炎症、免疫、癌症相关的信号通路，包括TLR/NF-kB/IL-6/JAK/STAT3，这是一个新的基于靶标的小分子免疫调节药物。

Q2：您在既往采访中特别强调中药创新与传承，请您结合阿可拉定谈谈这一话题。

孙燕院士：上世纪70年代开始，国内同道应用现代医学指标观察扶正中药的疗效，得到了相同的结论。最初的研究结果在1981年发表于《中华医学杂志》（CMJ），受到国内外的广泛重视。扶正治则已经成为肿瘤免疫治疗中公认的选择。在1983年北京召开的国际中医中药和免疫学论坛上，《健康报》发文提出，“中西医结合可能对免疫学做出贡献”。USA Today 则撰文指出，“中药可以与癌症战斗”。

抚今追昔，阿可拉定取得今天的成绩，可以说是扶正研究在新世纪的传承与发展。

Q3: 基于丰富的临床应用经验，您如何评价阿可拉定免疫调节治疗与传统靶向药一线治疗晚期肝细胞癌患者的临床优势？

孙燕院士：我们对阿可拉定情有独钟的原因之一，是在 I 期临床研究时发现有3例晚期肝细胞癌患者疗效特别突出，经阿可拉定治疗后患者的肺转移病灶消失，肝硬化好转。后续随访显示，有一例患者存活了4年之久。此后的II期临床研究证实，阿可拉定与标准靶向药物索拉非尼的疗效相当，优于化疗，同样发现有的病例实现了长期生存。基于早期研究的成功经验，如何走出“偶然王国”进入“必然王国”成为关键研究课题。

最新公布的III期临床试验结果充分证实，阿可拉定的疗效和靶向药物相当，比化疗更好，不良反应显著低下，可以长期服用，这体现了中药的优势。此外，研究结果也一定程度上提示了哪些患者是潜在“优势人群”，进一步提醒我们，中药及免疫调节治疗是因人而异的，个体化治疗是肝细胞癌治疗的趋势。

基于阿可拉定在肝细胞癌领域取得的成果，未来在联合其他免疫治疗手段、治疗癌前病变等方面值得进一步探索。免疫检查点抑制剂与阿可拉定的联合有望提高疗效，在免疫检查点抑制剂治疗结束后还可持续服用阿可拉定，延续疗效。

阿可拉定可抑制与炎症免疫调节相关的关键信号通路，有可能避免因对体细胞长期反复的炎性刺激所导致的癌变，所以将阿可拉定引入癌前病变的治疗具有一定意义，有可能是中医预防常见疾病、降低肿瘤发病率的开端。

基于这一思考，未来我们计划针对慢性萎缩性胃炎和慢性肝炎这两大医生最棘手、患者迫切需要处理的癌前病变开展临床试验。

Q1：您在 2021ASCO 报告了阿可拉定 III 期临床研究结果，该研究达到了临床疗效的主要终点。请您就阿可拉定相关数据及潜在临床意义进行解读？

秦叔逵教授：本项“阿可拉定对比华蟾素一线治疗晚期肝细胞癌患者的有效性与安全性多中心、随机、双盲、双模拟 III 期临床研究”成功入选2021-ASCO年会。

本研究的有效性数据 (截至2020年11月2日) 显示，在富集人群中阿可拉定治疗组的OS显著优于对照组华蟾素治疗组（13.5个月 vs. 6.8个月），降低死亡风险57%（HR=0.43, P=0.0092）。

本研究安全性数据较好。无论是在试验入组全人群中还是在基线较差的富集人群中都有比较好的临床安全性，药物相关的3 级以上不良反应发生率约15%，进一步验证了已发表的II期临床研究的安全性数据。

需要强调的是，本研究特别评估了阿可拉定针对富集人群的疗效和安全性，即基线特征评估及预后差或疾病风险高的人群。具体来说，本研究纳入患者有高比例的乙肝病毒感染(HBV，90%以上比例患者)，患者高表达甲胎蛋白AFP>400 ng/mL（87%的比例），且大多患者伴有肿瘤肝外转移或血管侵润，肝功能较差，血小板计数偏低。目前临床尚无针对此类人群的******药物选择。阿可拉定针对富集人群能够取得这样的良好数据，确实令人鼓舞。

Q2：作为中国原创小分子免疫调节抗肿瘤药，阿可拉定首次应用于晚期肝细胞癌的III期临床研究，聚焦中国HBV相关晚期肝细胞癌患者。其对照药物是华蟾素而非索拉非尼，请您解读这一设计是基于哪些考量？

秦叔逵教授：阿可拉定临床方案设计中，我们不仅考虑到索拉非尼的对照药的选择，也考虑到中国晚期肝细胞癌患者的迫切需求。很多晚期患者预后差，伴有与HBV相关的多个基础疾病或免疫异常，患者大多有合并复杂的临床并发症，对于这些不适合化疗、分子靶向药物系统治疗或疾病预后风险较高的晚期患者，目前无******药物选择或标准治疗方案。

基于阿可拉定II期临床研究的安全性及有效性数据，综合考虑中药免疫调节的临床特征及广泛的临床肿瘤中药选择临床实践，经过孙燕院士等多位专家及监管部门的深入讨论，最后建议将华蟾素作为试验对照。这一决策一方面是因为创新药阿可拉定是天然药物，华蟾素为中药，且具有较为广泛的临床应用基础，比安慰剂更满足伦理要求，另一方面也是为了降低晚期患者对靶向药物不耐受，或出现较大毒副作用及预后差的风险（注：2016-2017年已经发表的中国及亚太区数据显示，索拉非尼治疗预后差的晚期HBV相关肝细胞癌的临床疗效并不理想）。

Q3：阿可拉定临床研究采用了适应性富集设计，请您就该临床研究结果及其对中国晚期肝细胞癌患者一线系统治疗的临床意义作简要点评。

秦叔逵教授：近年来，免疫检查点抑制剂联合抗血管靶向治疗在晚期肝细胞癌治疗中取得了突破，我们团队近期在《新英格兰医学杂志》发表的研究显示，免疫治疗联合抗血管靶向治疗可显著提高客观缓解率和总生存期，12个月生存期OS比率超过67%。这一研究结果将对晚期肝细胞癌的治疗产生深远影响。

尽管临床治疗在推陈出新和不断突破，但中国晚期肝细胞癌的治疗仍然面临很多挑战，比如针对预后较差的晚期肝细胞癌患者，目前临床可选药物有限。针对肝细胞癌的精准治疗进展缓慢，临床标志物及药物研究还有待突破。阿可拉定III期临床研究一定程度上契合了这两个挑战。首先，针对预后较差的晚期肝细胞癌患者，阿可拉定在确保安全性的同时，提高了患者生存获益。其次，针对目前肝细胞癌缺乏针对驱动基因的靶向药物及临床标志物的现状，本研究借鉴了最新国际临床研究——REACH2研究中应用外周血标志物AFP的成功经验, 并结合中国晚期肝细胞癌患者HBV临床特征，设计了本项复合标志物的前瞻性探索研究。

Q4: 结合您在阿可拉定原创药临床研究及近年来国际临床研究的丰富经验，谈谈对于未来创新药临床研究的期待。

秦叔逵教授：国际多中心的创新药临床研究有很多值得学习之处，阿可拉定III期临床研究的适应性富集设计就借鉴了 REACH2研究的经验。同时，阿可拉定临床研究也体现了独特的中国元素，包括应用中药来源小分子免疫调节药物，聚焦HBV相关晚期肝细胞癌，采取复合标志物设计等，当然研究方案的设计是整个研究团队共同的智慧结晶。

阿可拉定属于小分子免疫调节药物，在药物作用机制、安全性以及免疫调节临床获益特征等方面都有别于多激酶抑制剂或免疫检查点抑制剂。从已发表的作用机制相关研究看，阿可拉定主要作用于肿瘤微环境，调节多个炎症免疫相关的信号通路，增强免疫T细胞功能并降低免疫抑制，控制肿瘤细胞生长。基于阿可拉定差异化的免疫调节机制，如何与现有一线靶向药物或免疫检查点抑制剂联合来进一步提高临床获益，降低毒副作用，这是未来值得探索和期待的。

Q5：目前晚期肝细胞癌已有化疗、靶向药物作为一线用药选择，基于阿可拉定的研究结果，您觉得阿可拉定在晚期肝细胞癌患者的系统治疗中具有怎样的地位？

秦叔逵教授：预测性标志物可以帮助医生筛选出特定人群晚期肝细胞癌患者，避免不必要的靶向毒性药物暴露及其临床获益的不确定性风险，阿可拉定可在一定程度上补充和满足这部分患者的治疗需求。当然，希望未来能有更多研究，比如探索阿可拉定联合现有系统治疗在减毒增效方面的潜力等，以更多循证证据指导患者的用药选择，让更多中国晚期肝细胞癌患者受益。