科技日报  2022-09-04

“阿可拉定全世界范围内在肝癌领域第一个以采用外周血复合生物标志物筛选富集人群的临床研究结果作为主要审批依据的药物。其获批上市，开启了原创中药新药精准治疗晚期肝癌的序幕。”9月3日，在“中西医肝癌精准治疗高峰论坛暨阿可拉定—淫羊藿素软胶囊临床试验结果报告会”上，中国临床肿瘤学会副理事长秦叔逵教授这样介绍，阿可拉定—淫羊藿素软胶囊采用采用国际上公认的科学方法进行研究和验证，其获批上市将有效地填补预后较差的HCC富集人群未被满足的治疗需求，延长其生存期，改善生活质量。

阿可拉定—淫羊藿素软胶囊是北京盛诺基医药科技股份有限公司研发的抗肿瘤药物。2022年1月10日，经国家药监局批准上市。用于不适合或患者拒绝接受标准治疗，且既往未接受过全身系统性治疗的、不可切除的肝细胞癌（HCC），患者外周血复合标志物满足以下检测指标的至少两项：AFP≥400ng/mL；TNF-α<2.5pg/mL；IFN-γ≥7.0pg/mL。

践行守正创新，淫羊藿素原创破茧

据悉，本次“中西医肝癌精准治疗高峰论坛暨阿可拉定—淫羊藿素软胶囊临床试验结果报告会”由中华中医药学会、中国研究型医院学会举办。“人民英雄”国家荣誉称号获得者、国家“重大新药创制”科技重大专项技术副总师、中国工程院院士张伯礼，中华中医药学会秘书长王国辰，中国工程院院士孙燕，中国工程院院士徐兵河，中国工程院院士刘昌孝，中国工程院院士、清华大学附属长庚医院院长董家鸿，中国科学院院士、复旦大学附属中山医院院长樊嘉，中国科学院院士、东南大学附属中大医院院长藤皋军，中国工程院院士、浙江大学医学院附属第一医院院长郑树森通过线上或线下方式参会并致辞。中国临床肿瘤学会副理事长秦叔逵教授作“阿可拉定（淫羊藿素）III临床试验研究”学术报告。

本次会议的主要内容就是共同交流、探讨中西医肝癌治疗领域理论研究、临床应用和药学研究等方面的新技术、新成果，探索阿可拉定—淫羊藿素软胶囊与化疗、分子靶向治疗药物和免疫检查点抑制等系统治疗以及与手术、介入、消融和放疗等局部治疗的有机联合。

数据显示，淫羊藿素软胶囊成为我国近10年来首个肿瘤治疗领域的原创天然药物。

淫羊藿素是从中药材淫羊藿提取经酶解获得的含量在98.0%~102.0%的单体化合物，属于小分子免疫调节类抗肿瘤药物，先后获得国家“十一五”、“十二五”、“十三五”等5项“重大新药创制”科技重大专项的支持。

“淫羊藿素软胶囊上市中医药创新的成功代表，是我国新药创制的重大成果。”张伯礼院士说，淫羊藿素源于中药、又高于中药，是守正创新的优异实践。对于中药现代化研究，既支持开展复方、饮片、经典名方等“原汁原味”的中药研究，也鼓励从中药中提取有效组分进行单体化合物或重新配伍研究。殊途同归，都是为了研发出好的新药。淫羊藿素在提取单体化合物这条道路上走在了前列，为广大的晚期HCC患者带来了改善生存预后、提高生活质量的新武器。

“淫羊藿素取得今天的成绩，可以说是扶正研究在新世纪的传承与发展。”孙燕院士介绍，上个世纪70年代开展的扶正中药调控免疫功能的研究，从细胞水平已经明确扶正中药对于肿瘤患者的细胞免疫功能有双向调节作用。淫羊藿素的研究对于中医的扶正祛邪做了分子生物学的诠释。“扶正治则已经成为肿瘤免疫治疗中公认的选择，中药可以与癌症战斗”。

现代科技赋能，淫羊藿素疗效精准

淫羊藿素是从淫羊藿提取物中筛选得到的抗肿瘤活性最强的小分子物质。早期临床试验显示，淫羊藿素能够有效缩小肿瘤或控制肿瘤进展，延长患者生存期，尤其是对晚期肝细胞癌患者显示了很好的安全性和耐受性。

 “对于淫羊藿素抗肿瘤的开发，盛诺基医药至2006年公司成立就开始了相关课题的研究。”北京盛诺基医药科技股份有限公司董事长孟坤博士介绍，围绕淫羊藿素的用途、晶型、制药、前药、制备工艺、制剂、药材种植等方面，盛诺基共获得了14项境内专利授权，14项境外专利授权。

“对淫羊藿素治疗肝癌的研究遵循转化医学/循证医学的方式，对其作用机制不仅‘知其然’，还做到了‘知其所以然’。”刘昌孝院士介绍，研究发现，淫羊藿素能够抑制与炎症免疫调节相关的关键信号通路，减少肿瘤坏死因子产生，进而抗炎症、调节机体免疫功能，改善肿瘤微环境，发挥抗肿瘤效应。

由中国医学科学院肿瘤医院、中国工程院孙燕院士和南京金陵医院秦叔逵教授牵头领导，全国28家研究中心共同参与完成的意向对比华蟾素一线治疗预后差晚期肝细胞癌的随机双盲双模拟的全国多中心、III期临床研究结果表明，淫羊藿素对比华蟾素一线治疗晚期肝细胞癌,显著延长总生存期。

该研究共纳入了来自全国28家中心的280例未经系统治疗的晚期HCC患者，随机分入淫羊藿素组（141例）或对照组（华蟾素治疗，141例），研究特设了针对富集人群的疗效和安全性评估。71例富集人群中，90%以上为HBV相关HCC，87%的患者AFP高表达（＞400 ng/mL），且大多数患者伴有肝外转移或血管侵犯，肝功能较差，血小板计数偏低，为难治性人群，代表了中国晚期HCC患者的普遍临床病理特征。

秦叔逵教授介绍，分析数据显示，在富集人群中，主要终点总生存期（OS）方面，相较于对照组，淫羊藿素组中位生存期达到13.5个月，对比华蟾素降低了57%的死亡风险；且疾病进展后继续接受研究药物治疗方案，可带来持续生存获益；其总体不良反应发生率及≥3级不良反应发生率均低于现有的一线治疗药物。

秦叔逵教授指出，外周血复合标志物可以预测淫羊藿素临床疗效，为个体化精准治疗的实施提供了工具和武器。

探索联合用药，淫羊藿素未来可期

谈及淫羊藿素的研制成功，孙燕院士指出，淫羊藿素的的研究开发符合现代医学以靶点为核心，其天然小分子免疫调节的特点，具有安全性高和抗肿瘤机理独特等特点。Ⅱ期临床研究发现，肿瘤突变负荷（TMB）、PD-L1、甲胎蛋白（AFP）、干扰素（IFN）-γ和TNF-α等生物标志物水平都与淫羊藿素疗效密切相关，未来非常有机会与靶向治疗联合应用，起到协同增效的作用，扩大获益人群和应用范围。

根据盛诺基披露的资料，目前盛诺基即将开展淫羊藿素与溶瘤病毒、淫羊藿素与抗PD-L1、淫羊藿素与抗CD137抗体等联合用药临床试验。

“药品上市，并不意味着研究的终点，而是应立足产品的特点继续挖掘，不断拓展药物疾病治疗新的适应症。”张伯礼院士指出。

被称为“癌症之王”的肝癌，在我国不仅发病率高，且治疗手段有限，加之肝癌的异质性很高，治疗起来非常棘手。

“除手术治疗外，内科治疗一般采取放、化疗联合治疗的方式，希望能够获得更高、更好的疗效。”郑树森院士介绍，淫羊藿素黄酮类化合物可以降低肿瘤细胞的干性，而肿瘤细胞干性是肿瘤抵抗放射治疗的重要机制，淫羊藿素与放射进行也是未来需要进行研究的方向。

樊嘉院士认为，部分肝癌晚期患者一线治疗中有因为肿瘤负荷、门静脉癌栓等状况，导致肝功能不好，患者状态较差、耐受性不好，这类患者大多会有停药、减量或中断一段治疗时间待身体状态恢复的情况，应在这段时间期间尝试进行服用淫羊藿素，维持患者的抗肿瘤治疗。

孙燕院士认为，淫羊藿素用于慢性萎缩性胃炎、迁延性肝炎等癌前病变的治疗值得探索。这样，淫羊藿素或许可以进入肿瘤预防领域，实现“上医治未病”的目的。

孟坤介绍，现代药理学研究显示淫羊藿素有明确抗肿瘤作用，包括抑制子宫内膜癌、乳腺癌、肝癌、生殖系统肿瘤细胞等。此外，淫羊藿素可缓解大鼠胆汁淤积性肝纤维化，改善肝功能。“这些都是未来探索的方向，相信随着研究的深入，淫羊藿素会给我们带来更多的惊喜。”