秦叔逵教授盘点2020肝癌领域年度进展：“癌症之王”称号易主，学术进展如火如荼

随着对于肝癌的发病机制、影响预后因素的深入研究，目前已经明确控制基础肝病在肝癌的放治过程中发挥着非常重要的作用，包括针对肝炎、肝硬化、肝功能异常以及相关并发症的管理。其中，对丙型肝炎而言，积极应用直接抗病毒药物（DAA），约需3~4个月的时间就可以达到临床治愈，特别是针对各种基因型丙型肝炎都有效。对乙型肝炎来讲，核苷和核苷酸类药物，主要是恩替卡韦、替诺福韦和丙酚替诺福韦，可以控制病毒复制，极少发生耐药。全程监控基础肝病状况，通过抗病毒、保肝利胆及防止并发症等多重治疗，有助于积极预防肝癌的发生，防止手术后复发和延缓肿瘤进展，同时，可以保证抗肿瘤治疗的顺利进行。

2020年初，一项的IMbrave150国际多中心研究结果引发起全球医学界的高度关注，该研究比较了阿替利珠单抗（免疫治疗PD-L1单抗）联合贝伐珠单抗对比标准治疗索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌的有效性与安全性。结果表明，前期设置的双观察终点均获得阳性结果，即试验组患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）都获得了显著改善，客观缓解率（ORR）为27%，疾病控制率和安全性也较好。IMbrave 150研究的全球人群数据与中国亚组数据，可以看到为患者分别带来了长达19.4和24个月的中位生存时间，难能可贵。因此，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的诊疗方案在欧洲、美国和中国都相继获得国家药监部门的批准，用于晚期肝癌一线治疗，成为抗血管靶向治疗联合免疫治疗肝细胞癌成功的一个范例。

肝细胞癌的二线治疗方面也获得了以下两方面的喜讯。首先，我们进行了卡瑞利珠单抗（国产PD-1单抗）用于治疗肝细胞癌的全国多中心临床研究，在中国患者基线病情更加复杂、更加严重的情况下，获得预期的结果，发现其生存获益和ORR完全可以与国外同类产品相媲美，可以为肝癌患者继续争取到14个月的中位OS期。基于该研究数据，2020年3月18日，卡瑞利珠单抗获得国家药监部门附条件批准，可用于晚期肝细胞癌的二线治疗，成为************个治疗晚期肝癌的免疫检查点抑制剂。如今卡瑞利珠单抗已经广泛地用于我国肝癌患者的治疗当中。此外，基于Checkmate 040研究中采用纳武利尤单抗（PD-1单抗）联合伊匹木单抗（CTLA-4单抗）治疗晚期肝癌队列的结果数据，即联合治疗的ORR超过30%，同时具有较好的生存获益，美国FDA 也于3月13日附条件批准了该两个药物联合二线治疗肝癌。

中国之声响彻国际，为肝癌头上的“癌症之王”摘帽

今年除了上述的卡瑞利珠单抗相关研究取得良好成绩，中国专家团队在多个方面尽展风采。在全球闻名的2020美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，大会共收到了超过6300篇研究论文投稿，而肝癌领域仅入选了3项口头报告研究，而这其中就有两项为我国学者独立设计和组织研究的。

第一项研究为多纳非尼与索拉非尼头对头比较一线治疗晚期肝细胞癌的全国多中心III期临床研究。结果表明，不仅达到了预设的非劣效的结果，更是达到了优效的结局，多纳非尼组患者的有效性和安全性均好，明显优于索拉非尼组。据悉，该药已经列入国家药监局优先审评审批范围，可望不久的将来成功上市。另外一项为AHELP研究，即阿帕替尼二线治疗晚期肝细胞癌的全国多中心III期临床研究，也取得了预期成功，具有比较高的客观疗效和良好的生存获益，有鉴于此，国家药监局在2020年12月31日已经批准了阿帕替尼二线治疗晚期肝细胞癌的新适应证。目前，多纳非尼、阿帕替尼联合系统化疗或者免疫治疗晚期肝癌的国际、国内多中心临床研究已经开展，如火如荼、进展顺利。

在2020年11月ESMO-Asia会议上，公布了由上海复旦大学附属中山医院樊嘉院士和任正刚教授牵头的信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物对比索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌的ORIENT-32研究结果数据，达到了预期的PFS和OS双终点，获得成功。IMbrave 150研究为国外PD-L1单抗联合贝伐珠单抗，而ORIENT-32是国产PD-1单抗联合贝伐珠单抗类似物，并且针对的是中国的肝癌人群，两项研究的结果数据基本类似，相互印证，可喜可贺。

众所周知，临床上有相当一部分的患者，由于体质、肝功能及病情较晩较重等多种原因，不适合釆用现有的靶向治疗、系统化疗及免疫治疗，缺乏标准的一线治疗方案和药物，存在着巨大的未被满足的临床需求。正是针对中国晚期肝细胞患者的异质性、多与乙肝病毒相关、基础疾病复杂而严重以及体质较差等临床特征，在完成了l、IIa/ IIb期临床试验的基础上，开展了源于传统中药淫羊藿的小分子免疫调节创新药物阿可拉定对比华蟾素一线治疗晚期肝细胞癌患者的有效性与安全性的随机对照、双盲双模拟、全国多中心的注册III期临床试验。在2020年12月31日进行的期中分析时，独立数据监察委员会(IDMC)判定在通过复合生物标记富集人群中达到了预设的主要研究终点，即富集人群的中位OS达到了预设的优效界值，具有显著的生存优势，且安全性和耐受性良好。目前，该研究仍在按照计划继续随访、观察之中。中国药科大学郭青龙教授的团队，历时10年研发出源于传统中药中药黄苓的有效成分的小分子创新药物CPU-118片，拟用于治疗晚期肝癌等恶性肿瘤，系“十二五”和“十三五”计划重点支持项目，完成了临床前各项有关实验，质量优良，结果喜人；2020年8月已经获得国家药监局的临床研究批件，即将全面展开临床研究，值得期待。

既往大多数肝癌患者确认时就失去了手术或者局部治疗的机会，晚期患者的生存期十分短暂。总体来说肝癌患者的5年OS率只有12.1%,而晚期肝癌的不到5%。然而，经历了2020年之后，对于晚期肝癌而言，无论是一线治疗还是二线治疗，都有了新的有效选择和显著进步，彻底改变了临床治疗的治疗策略和结局，当下，我们可以骄傲地说：肝癌“癌症之王”的帽子已经甩掉了！未来，积极监测和控制基础肝病，通过以免疫检查点抑制剂为主导的联合治疗，包括免疫联合血管靶向、免疫联合系统化疗、免疫联合中药制剂以及免疫联合TACE/消融等局部治疗，甚至多种方式、多种药物合理的联合治疗，必将为肝癌患者带来不断提高的客观疗效和更加明显的生存改善。

我们将晚期肝癌治疗的方案移植到辅助和新辅助治疗当中展开研究。同时，在早中期肝细胞癌研究方面也有了不俗的进展，特别是在紧密结合临床的转化研究中，中国专家团队表现不俗。中国科学院贺福初院士、樊嘉院士与其他专家合作进行了一系列研究取得成功，发表在了著名的《自然》和《细胞》等杂志上。

实际上，肝癌领域的临床诊断、治疗的根本性革命，需有待于基础研究和转化研究的不懈努力、重大突破。