中国医学论坛报 2022-01-24 

近日，由北京盛诺基医药科技股份有限公司研发的淫羊藿素（阿可拉定，Icaritin）软胶囊获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于不适合或拒绝接受标准治疗，且既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝细胞癌（HCC）患者，外周血复合标志物满足以下指标的至少两项：AFP≥400 ng/mL；TNF-α<2.5 pg/mL；IFN-γ≥7.0 pg/mL。

作为我国拥有全球自主知识产权的原创小分子免疫调节剂、全球first-in-class一类原创新药，淫羊藿素软胶囊自研制到上市，历时十五载，凝聚了国家有关部门、全国众多专家的智慧和心血。值此收获之际，本报特邀天津中医药大学教授、中国工程院院士张伯礼，中国医学科学院肿瘤医院教授、中国工程院院士孙燕和南京中医药大学教授和金陵医院主任医师秦叔逵分享淫羊藿素软胶囊研发心路，畅谈其临床价值和科学意义，以指导我国中医药创新发展。

守正创新，淫羊藿素树立中医药现代化典范

系列重大专项支持，“first-in-class”不负使命

Q1：您如何评价淫羊藿素软胶囊这一中药原创新药的独特性和优势？

张伯礼院士：淫羊藿素是从传统中药淫羊藿中提取有效组分研制而成的小分子单体化合物，其研发先后获得了国家科技部“十一五”、“十二五”和“十三五”重大新药创制科技重大专项等多项支持，且自成药性研究开始到临床前研究再到临床研究，每个阶段都获得了重大专项支持，历时十余年终于获批上市，属于全球first-in-class的一类原创新药，是中医药创新的成功代表，是我国新药创制的重大成果。

淫羊藿素具有独特的黄酮分子结构和创新性的多靶点作用机制，且疗效突出、安全性优越、可及性优势显著，这是我们对该药物的总体评价。具体而言，淫羊藿素可作用于相关信号通路，主要是抑制TLR-MyD88-IKK-NF-κB炎症通路，减少肿瘤坏死因子（TNF）-α、白介素（IL）-6等炎症因子产生，进而抗炎症、调节机体免疫功能（如增强CD4+、CD8+T细胞功能），改善肿瘤微环境，发挥抗肿瘤效应。

淫羊藿素作为一种源于中药的小分子免疫调节剂，基于前期的一系列研究数据，我们认为，其疗效不逊于目前晚期HCC系统治疗药物中的化疗、靶向治疗、免疫检查点抑制剂等先进疗法，且安全性、耐受性、可及性优势明显，更利于患者良好依从。

吸纳国际经验，定制中国方案，提供成功借鉴

Q2：淫羊藿素对比华蟾素Ⅲ期研究的成功对于中药创新药开展临床研究有哪些启发？

张伯礼院士：任何新药的成功研发都不是一蹴而就的，淫羊藿素软胶囊的探索之路也经历了一个循序渐进的过程。从Ⅲ期研究结果中我们看到，在晚期HCC一线治疗富集人群中，淫羊藿素组的中位总生存期（OS）大幅优于华蟾素组，且安全性、生活质量都显著更优。尤为值得今后的中药创新药研发借鉴的是，淫羊藿素Ⅲ期研究充分参考了既往国际前沿研究的富集设计理念，以复合生物标志物人群及全人群进行前瞻性设计，为后续临床实践中利用这些指标来精准筛选淫羊藿素的优势人群提供了科学依据，使得真实世界临床中的治疗更加高效。

Q3：请您谈谈淫羊藿素获批HCC适应证的重要意义，并对中药创新的前景发表寄语。

张伯礼院士：淫羊藿素的特性，可谓源于中药、又高于中药，是守正创新的优异实践。对于中药现代化研究，我们既支持开展复方、饮片、经典名方等“原汁原味”的中药研究，也鼓励从中药中提取有效组分进行单体化合物或重新配伍研究。殊途同归，都是为了研发出好的新药，把中药现代化的路越走越宽。淫羊藿素便是在提取单体化合物这条道路上走在了前列，为广大的晚期HCC患者带来了改善生存预后、提高生活质量的新武器。

不拘一格、大胆创新、精细求证，才能加速推进我国中医药的发展。期待未来国内研究者、药企能够继续携手努力，创造出更多的新药、好药，造福百姓，服务于“健康中国”！

砥砺探索，从“偶然王国”到达“必然王国”

以优异创新成果，献礼党的百年华诞

Q1: 您一路引领和指导了淫羊藿素的临床研究，请您为我们分享其中的心路历程，指导新药临床研究成功的精要。

孙燕院士：我与淫羊藿素的临床研究“结缘”已十余年。淫羊藿素是采用现代工艺从传统中药淫羊藿中提取的有效单体化合物。我对扶正中药也已做了数十年的研究，既往发现淫羊藿素能够调控肿瘤患者的T淋巴细胞功能。因此，研发之初，我们对淫羊藿素的成功就寄予了很高的期望。

特别吸引我、鼓舞我坚持开展淫羊藿素临床研究的一个重要因素在于，在Ⅰ期剂量探索试验时，我们意外地发现其中3例HCC受试者服用淫羊藿素后特别有效，不仅肝脏肿瘤病灶明显缩小，且肺转移灶完全消失，肝功能、肝硬化都明显好转，一般状况也明显改善。随访4年时，患者生存状态依然良好。

对于偶然的惊喜发现，如果能够从中探寻出规律，研究就有望成功，从而走向“必然王国”。在随后的Ⅱ期临床研究中，淫羊藿素与晚期HCC一线标准治疗的靶向药物索拉非尼疗效相当，优于化疗，且同样有受试者获得了长期生存。

在此基础上，我们继续设计了全国多中心、随机、双盲、华蟾素对照的Ⅲ期研究，主要入组乙型肝炎病毒（HBV）阳性的晚期HCC患者。在全国28家中心的共同参与和努力下，研究顺利取得成功。2021年美国临床肿瘤学会年会（2021ASCO）中，我们的Ⅲ期研究成果在国际顶级的学术舞台上向全球同行口头报告，引发了学术界广泛关注。因为作为一种中药提取的小分子化合物，淫羊藿素的疗效结果完全可与索拉非尼媲美，且安全性明显更好，更利于患者长期服用。2021年是中国共产党成立100周年的伟大时刻，这一中医药优异创新成果的获得也是我们以实际行动向党的致敬和献礼！

从扶正抗癌到免疫调控：淫羊藿素独特机制彰显中医科学

Q2: 请您为我们介绍淫羊藿素有哪些独特的作用机制。

孙燕院士：淫羊藿素并非直接杀伤肿瘤细胞，而是通过调节机体免疫功能，改善肿瘤微环境，抑制PD-L1表达和髓系抑制性细胞（MDSC）的作用等，来发挥抗肿瘤作用，这也从中医学角度验证了经典的“扶正治则”肿瘤免疫治疗理论。我们前期的Ⅱ期临床研究发现，肿瘤突变负荷（TMB）、PD-L1、甲胎蛋白（AFP）、干扰素（IFN）-γ和TNF-α等生物标志物水平都与淫羊藿素疗效密切相关。基于淫羊藿素的免疫调节机制，我们相信其未来非常有机会与靶向治疗联合应用，起到协同增效的作用，扩大获益人群和应用范围。

异病同治，拓展价值：淫羊藿素前景光明！

Q3: 您对淫羊藿素未来的探索和应用前景有哪些期待？

孙燕院士：“异病同治”是中医经典理论，也是现代肿瘤学正日益兴起的治疗理念。淫羊藿素能够抑制与炎症免疫调节相关的关键信号通路，理论上有望预防因对体细胞长期反复炎性刺激所致的癌变。因此，将淫羊藿素用于慢性萎缩性胃炎、迁延性肝炎等癌前病变的治疗值得探索，可能取得很好的疗效。研究正在开展中，同时希望探寻出优势人群标志物。殷切希望国内同道积极参与和支持淫羊藿素后续的研究，将这一中医药创新成果的价值发扬光大！

十五载磨一剑，淫羊藿素造福广大肝癌病患

挖掘祖国医学宝库，纾解肝癌治疗困局

Q1：请您结合我国HCC治疗现状，谈谈淫羊藿素的研发背景。

秦叔逵教授：原发性肝癌是全球常见恶性肿瘤，以肝细胞癌（HCC）为主，尤其在中国高发常见。中国的人口只占到全球的19%，但肝癌的发病人数和死亡人数占比分别高达全球总数的45%和47%，严重威胁人民健康，且社会经济负担沉重。且与欧美国家相比，中国的HCC存在着高度异质性。

在晚期HCC的一线治疗中，约有四分之一的患者存在严重的基础肝病，基线情况较差，伴有肝功能异常或并发症，往往因为多种原因不能够或不愿意接受系统化疗、分子靶向药物治疗或免疫检查点抑制剂治疗，过去只能接受支持对症治疗，面临无有效药物可用的困境，即存在着巨大的未被满足的临床需求。基于这些现状，我们必须不断探索符合中国国情的HCC治疗道路，包括研发有效安全的创新药物，同时也为全球的肝癌诊疗做出中国贡献。

我国传统中药博大精深、源远流长，是祖国医学的宝库。近年来随着制药技术的进步，中药的提取、合成和创新迎来了诸多契机。淫羊藿素（阿可拉定）软胶囊就是由北京盛诺基医药科技公司研发的现代创新制剂，历经了15年。孙燕院士是我国肿瘤学的奠基人和开拓者，在他的领导和信任下，我也积极投身于淫羊藿素的临床研究之中。淫羊藿素的临床研究非常严格规范，一路走来，从Ⅰ期、Ⅱ期到Ⅲ期试验逐步推进（美国临床试验注册登记号分别为ClinicalTrials.gov. NCT02496949；NCT01972672 ；NCT03236636)，通过严谨、科学地循证医学探索，充分验证了其确切的抗HCC作用和良好安全性。特别需要指出的是，在淫羊藿素的研发过程获得了国家药监局（NMPA）和药品审评中心（CDE）领导和专家们的指导和帮助，充分体现了国家对民族制药企业、对中医药现代化发展的高度重视，切实体现了落实“健康中国”宏伟战略部署以及关怀患者生命健康，心系社会的责任。

以国际化视野开拓现代化道路：富集设计铸就精准价值

Q2：淫羊藿素的Ⅲ期研究由孙燕院士和您共同牵头开展完成，请您为我们分享对这一原创新药的研究体会。

秦叔逵教授：在设计淫羊藿素Ⅲ期研究时，我们组织全国的专家进行了充分讨论，同时获得了CDE的科学指导，在与生物统计学专家、CRO公司等共同协商下，最终选取了另一上市的现代中药制剂华蟾素片作为阳性对照；同时我们借鉴了国外的研究的先进经验，并结合我国国情和临床实际，以三项指标（血清AFP≥400 ng/mL，TNF-α<2.5 pg/mL和IFN-γ≥7.0 pg/mL；至少满足其中的两项）组成复合生物标志物，对预后较差的富集人群进行前瞻性设计。这些生物指标都可以抽外周血检测，便于临床上釆集。

试验结果表明：在晚期HCC富集人群一线治疗中，淫羊藿素与华蟾素相比，具有显著的生存获益优势，主要终点OS大幅延长（中位值：13.54个月对6.87个月，风险比HR=0.43, P=0.0092），即降低了死亡风险达57%；且疾病进展后继续接受研究药物治疗，淫羊藿素软胶囊组的中位OS仍然显著优于华蟾素对照组（18.97个月对11.43个月，HR=0.14, P=0.0094），继续降低死亡风险86%，能够带来持续的生存获益。同时，在安全性、耐受性和生活质量方面，淫羊藿素软胶囊也有显著优势。

基于突出的创新性和出色的研究数据，淫羊藿素软胶囊被纳入NMPA优先审评审批药物，经过严格的审评和核查，于2022年1月10日获得了附条件批准上市。这是全世界范围内在肝癌领域第一个以采用外周血复合生物标志物筛选富集人群的临床研究结果作为主要审批依据的药物。在该药上市以后，在孙燕院士的指导下，我们将继续扩大人群，积极开展随机对照试验和真实世界研究，进一步收集淫羊藿素的有效性和安全性数据，同时探索联合用药，为临床应用提供更多的参考依据。

从民族走向世界：科学循证，精诚团结，传承创新

Q3：请您谈谈中药在抗肿瘤领域的发展前景。

秦叔逵教授：多年来，党和国家高度重视传统中医药这一民族瑰宝，并且在中药的现代化发展方面出台了一系列政策法规，积极支持和大力推动。从淫羊藿素的研发历程中，我们可以总结出三点启示与经验。

第一，民族的也是世界的。我们要特别重视祖国中医药这一历经数千年实践验证的宝贵资源，努力学习传承和发扬广大。

第二，中医药的现代化，应该采用国际上公认的科学方法去研究和验证。淫羊藿素软胶囊的循证研究之路就是一个很好的例证，值得借鉴。这也是淫羊藿素Ⅲ期研究数据能够获得国际认可，遴选为2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）和中国临床肿瘤学会（CSCO)大会口头报告的重要原因之一。

第三，创新药物的研发上市是一项系统工程、一项团队工作（team work），需要国家有关部门的大力支持，需要研究者团队（包括基础和临床研究专家、生物统计学专家）、申办方和CRO公司等各方精诚团结、集思广益，共同努力，才能研发成功，并且成为最好的药物（best in class)。当然，临床研究的开展完成离不开受试者及其家属的参与、信任及配合。

造福一线难治人群，释放综合治疗潜力

Q4：您认为淫羊藿素的上市对中国晚期HCC患者一线系统治疗有哪些临床意义和潜在影响？

秦叔逵教授：淫羊藿素软胶囊的获批上市，无疑将有效地填补预后较差的HCC富集人群未被满足的治疗需求，延长其生存期，改善生活质量。此外，我们团队前期发表在《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine）的研究以及樊嘉院士团队发表在《柳叶刀·肿瘤学》（The Lancet Oncology）等杂志上的多项研究等，都确证了免疫治疗与抗血管生成治疗具有协同增效，因此联合治疗也逐渐成为晚期HCC的主流策略。基于淫羊藿素软胶囊独特的免疫调控机制以及良好的安全性，未来该药与化疗、分子靶向治疗药物和免疫检查点抑制等系统治疗以及与手术、介入、消融和放疗等局部治疗的有机联合，都将是值得深入研究的方向。

淫羊藿素软胶囊的成功研发和获批上市，不仅具有重要的科学意义，也具有重要的社会和临床价值！